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糖尿病和肥胖是两大代谢疾病，目前，糖尿病和肥胖人群正日益增加，但开发安全有效的治疗方法仍需突破重重关卡。下丘脑作为机体的稳态控制中心，参与糖代谢和脂代谢的调节，目前已成为糖尿病和肥胖的研究热点。
2月7日，复旦大学生命科学学院联合杭州华大生命科学研究院，利用华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq与高通量单细胞核转录组测序技术，获取了食蟹猴下丘脑近50万个细胞的全转录组信息，绘制了全球首个灵长类糖尿病和肥胖的下丘脑细胞图谱。图谱将帮助科研人员深入了解代谢疾病背后的机制，确定潜在的新药靶点。此外，科研团队还共同揭示了在肥胖和糖尿病情况下，食蟹猴下丘脑中的分子改变，相关研究成果在线发表于代谢领域顶级期刊Cell Metabolism（IF:31）。
Cell Metabolism官网截图
下丘脑作为调节内脏和内分泌等活动的较高级神经中枢，拥有繁杂的神经核团和功能。研究发现，在下丘脑中，相比于肥胖，糖尿病所引起的各种细胞类型的转录水平变化更为强烈。肥胖主要影响下丘脑的弓状核，而糖尿病除了影响弓状核，还会进一步影响下丘脑中的室旁核。此外，弓状核和室旁核对糖尿病的响应也显示出不同的分子变化，弓状核呈现升高的炎症免疫反应网络，而室旁核则显示出抑制性细胞代谢和活动。这些结果提供了直接的分子证据，准确定位了弓状核-室旁核神经回路，并揭示了在开发更有针对性的代谢紊乱治疗方法上，这两个核团的差异性响应。
除上述与代谢调节相关的已知基因外，研究团队还在食蟹猴下丘脑中发现了灵长类动物中可能与代谢调节相关的显著基因和通路。如AGRP神经元中的HTR2C和干扰素通路、OXT神经元中的ATP代谢级联通路、伸展细胞中的纤毛组织形成，以及小胶质细胞中的IL18和免疫防御反应等。
此前的研究发现，HTR2C（血清素2C受体）是一种在POMC神经元中高表达的G蛋白偶联受体，通过激活该受体能够使POMC神经元兴奋，从而抑制摄食。研究人员在对照肥胖与正常猴子时发现，在转录水平上，肥胖组的HTR2C含量在POMC神经元中无表达变化，而在AGRP神经元中则比正常猴子表达更多，这说明HTR2C信号在AGRP神经元中可能是控制肥胖的重要靶点。
神经肽降压素（Neurotensin，NTS）是一种与能量代谢相关的多功能神经肽，曾在啮齿动物神经元中发现。此次研究中，科研人员首次在灵长类动物的室管膜细胞中发现降压素的表达（啮齿类动物的室管膜细胞中未见），而肥胖时降压素的减少，可能意味着降压素作为一种细胞间调节因子在大脑中循环，支持了代谢调节中潜在的调控作用。
此次研究提供了一个细胞类型、神经核团和疾病特异性的转录组图谱，确定了对肥胖和糖尿病更精确治疗策略的新候选基因。文章第一作者、华大生命科学研究院脑科学方向主任科学家雷莹研究员认为：“本研究提供了一个全面的食蟹猴下丘脑单细胞和空间基因表达图谱，揭示了肥胖和糖尿病引起的下丘脑的转录水平变化。这不仅有助于更好地理解代谢疾病发生的机制，还为发现新的药物靶点提供了线索。我们希望这项研究能够为肥胖和糖尿病的治疗策略提供更精确、更有效的方法。”
鉴于食蟹猴与人类相似的发病机制和疾病位点，本研究为灵长类下丘脑在代谢紊乱过程中受到的转录组变化提供了建设性的数据源和新的标记物。此外，本研究中发现的与代谢调节相关的基因和通路或可为糖尿病和肥胖治疗提供新的方向。
复旦大学生命科学学院刘铁民教授、张智副研究员、华大生命科学研究院刘石平研究员、徐讯研究员以及复旦大学生命科学学院孔星星教授为论文共同通讯作者，华大生命科学研究院雷莹研究员、复旦大学生命科学学院博士生梁宪、中国科学院大学博士生孙雨浓、西安交通大学姚婷副教授、内蒙古大学博士生宫红玉为共同第一作者。该项目严格遵照伦理规范开展，实验所用食蟹猴由从化市华珍动物养殖场购买，不涉及中国人类遗传资源。